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UMR DMEM : dynamique musculaire & métabolisme

Influence de modifications de l’activité mitochondriale sur le métabolisme et la fonction musculaire

Les travaux menés par l’équipe  ont permis de mettre en évidence un rôle central des mitochondries au cours de la différenciation musculaire (Rochard et al, 2000 ; Seyer et al, 2006 ; Seyer et al, 2011) et dans le muscle squelettique adulte (Casas et al, 2008 ; Casas et al, 2009 ; Pessemesse et al, 2012). De manière à confirmer cette influence majeure des mitochondries nous continuons de développer deux thématiques autour de cet axe.

•    Importance physiologique de la voie d’action mitochondriale directe de la T3
Nos travaux ont conduit à la découverte de récepteurs localisés dans les mitochondries (p43, p28, mt-RXR, mt-PPAR) et à l’émergence du concept d’endocrinologie mitochondriale. Afin d’étudier l’importance physiologique de la voie d’action mitochondriale directe de la T3 sur le développement musculaire et le métabolisme énergétique, nous avons généré au laboratoire des souris surexprimant le récepteur mitochondrial de la T3 (p43), ou  invalidées pour ce récepteur. Le phénotypage musculaire des animaux a permis de montrer que la p43 est un régulateur important des caractéristiques métaboliques et contractiles des fibres musculaires, en favorisant notamment un métabolisme plus oxydatif et un type contractile plus lent (Casas et al 2008) (Pessemesse et al, 2012). Par ailleurs, nos résultats indiquent également que la p43, en modulant l’activité mitochondriale, est un régulateur du développement de la masse musculaire (Casas et al, 2009) (Pessemesse et al, 2012). Néanmoins, la signalisation rétrograde entre la mitochondrie et le noyau reste à définir.

Sur la base de ces travaux, notre objectif est de mieux caractériser l’influence respective de la voie d’action mitochondriale sur le développement de la masse musculaire, et d’étudier son implication dans la capacité de récupération de la masse musculaire suite à une déprivation prolongée de nourriture ou au cours de la régénération musculaire.

Par ailleurs, nos études menées sur les animaux invalidés pour la p43 en collaboration avec d’autres équipes, indiquent clairement que cette protéine, dont l’expression est ubiquitaire, joue un rôle prépondérant dans un grand nombre de tissus via le contrôle de l’activité mitochondriale. Nous avons notamment pu mettre en évidence un rôle majeur de la p43 dans la sécrétion d’insuline et l’homéostasie glucidique (Blanchet et al, 2012) (Bertrand et al, 2013). Ces études dont l’objectif est une meilleure compréhension du phénotype de nos animaux présentant des modifications génétiques de l’activité mitochondriale seront complétées.

•    Etude de l’importance de la sirtuine mitochondriale Sirt3 sur le développement et la fonctionnalité du muscle
Ces dernières années, la famille des déacetylases NAD dépendantes ou sirtuines est apparue comme jouant un rôle clé dans la régulation du métabolisme, le vieillissement, la résistance au stress et l'apoptose. Leur dépendance vis à vis du rapport NAD+/NADH, les font considérer comme des senseurs de l'état énergétique de la cellule et de l'état redox.
Au niveau du métabolisme cellulaire, il a été montré que les sirtuines ciblent et régulent spécifiquement l’activité des mitochondries. Sirt1, la première déacetylase nucléaire, à avoir été identifiée chez les mammifères, déacétyle et régule l’activité du coactivateur transcriptionnel PGC-1 alpha, modulant ainsi la biogenèse mitochondriale et le métabolisme oxydatif cellulaire. Au niveau mitochondrial, il existe trois sirtuines (Sirt3 à Sirt5), et Sirt3 est la sirtuine mitochondriale dont la fonction est la plus étudiée à ce jour. Elle est considérée comme  le régulateur majeur  de la déacétylation des protéines mitochondriales: elle déacétyle des enzymes impliquées dans l’oxydation des lipides, la cétogenèse, le métabolisme des acides aminés, des sous-unités des complexes I et II de la chaîne des phosphorylations oxydatives, des enzymes de défenses antioxydantes. Ainsi, en fonction de l’état énergétique de la cellule, Sirt3 va réguler l’activité mitochondriale en terme d’utilisation des nutriments, de synthèse d’ATP et de production d’espèces réactives de l’oxygène. En modulant le métabolisme mitochondrial, Sirt3 participe également à la régulation de l'expression de gènes impliqués dans la biogenèse mitochondriale. Chez la souris, il existe deux isoformes de la déacétylase Sirt3, une isoforme longue (M1) à localisation mitochondriale et une isoforme courte (M3) à localisation cytoplasmique. A ce jour, le rôle respectif de ces deux isoformes n’est pas établi.

Notre objectif est d’étudier l’importance de Sirt3 dans le développement et le métabolisme du tissu musculaire, et dans la plasticité de ce tissu en fonction de différentes situations physiologiques. Ce programme repose sur des approches intégrées qui sont menées: 1) in vivo, à l’aide d’animaux transgéniques surexprimant ou dépourvus de Sirt3 obtenus dans le cadre de collaborations internationales ; 2) sur culture cellulaire afin de mieux appréhender les relations entre Sirt3, l’activité mitochondriale et la différenciation des myoblastes.