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UMR DMEM : dynamique musculaire & métabolisme

Implication des mitochondries dans des pathologies liées à des déséquilibres nutritionnels

La mitochondrie est un senseur nutritionnel important dans la fonction cellulaire. Des modifications de la composition du régime alimentaire altèrent l’activité mitochondriale. Nos recherches visent à comprendre comment l’activité mitochondriale s’adapte à notre alimentation occidentale avec les conséquences de cette adaptation au niveau de la cellule, d’un tissu ou de l’organisme entier. Nos programmes de recherches se déclinent en deux thématiques majeures.

•    Implication des mitochondries dans les pathologies liées à des déséquilibres nutritionnels, effets des antioxydants et de la composition lipidique membranaire
De nombreux travaux démontrent que des modifications de la composition du régime alimentaire altèrent divers aspects de l’activité mitochondriale. Ainsi, la mitochondrie pourrait être un senseur nutritionnel impliqué dans les conséquences physiopathologiques de déséquilibres nutritionnels. Les recherches que nous menons visent à mieux comprendre comment notre alimentation module l’activité mitochondriale, quelles sont les conséquences de modifications de l’activité mitochondriale au niveau de la cellule, d’un tissu ou de l’organisme entier, quels rôles jouent la production de ROS et comment intervient l’effet protecteur des antioxydants. Ce projet se décline en deux volets:

i) Implication de l’activité mitochondriale sur le stress oxydant induit par des déséquilibres nutritionnels: effet des antioxydants. Chez des rats recevant un régime hypercalorique, nous étudions la contribution au stress oxydant des trois systèmes producteurs majeurs de radicaux libres: mitochondrie, xanthine oxydase et NADPH oxydase. De plus, nous explorons les voies de signalisation et les modifications de l’activité mitochondriale impliquées dans l’accumulation des lipides hépatiques et musculaires. Ce projet a reçu un soutien financier dans le cadre du métaprogramme Did'It (2012).

ii) Impact des nutriments sur la structure et les super-complexes mitochondriaux comme mécanisme d’induction de l’insulinorésistance (IR). Les dysfonctionnements mitochondriaux sont impliqués dans la mise en place de l’IR dans les tissus sensibles à l’insuline, notamment via une production accrue de ROS. Notre hypothèse est que des régimes alimentaires déséquilibrés induiraient une IR en altérant la composition lipidique de la membrane mitochondriale entraînant à terme un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire. Ce dysfonctionnement pourrait être dû à la modification de la fluidité de la membrane mitochondriale, en altérant le contenu en cardiolipine (un phospholipide présent exclusivement dans les mitochondries) et la composition en acides gras ou à son oxydation. Ces modifications entraîneraient un défaut d’organisation de super-complexes de la chaîne respiratoire et à une augmentation de la production de ROS qui pourrait expliquer la relation cause à effet entre dysfonctionnement mitochondrial et IR au cours du temps suite à un régime riche en graisses. Ce projet a reçu un soutien financier par le Groupe Lipides Nutrition (GLN).

•    Programmation nutritionnelle de la descendance : interaction activité mitochondriale et méthylation de l’ADN
Il est bien établi que la consommation maternelle de régimes déséquilibrés pendant la gestation est associée à l’existence à la naissance d’anomalies métaboliques chez la descendance avec un risque accru de développer un diabète de type 2, des maladies cardiovasculaires ou d’autres maladies chroniques à l’âge adulte. En particulier, les descendants  de mères obèses et/ou diabétiques présentent des altérations graves et de longue durée du métabolisme énergétique. Les mitochondries, cibles importantes des nutriments, jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme énergétique.

    L’objectif de ce projet qui a reçu le soutien financier de la FRM (2013-2015) est de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’apparition de désordres métaboliques permanents chez la descendance de mères soumises à des déséquilibres nutritionnels. Son originalité repose sur l’hypothèse de l’existence d'un «imprinting mitochondrial»: la consommation de régimes déséquilibrés chez la mère induirait des modifications du profil de méthylation de l’ADN, de l’activité mitochondriale et de la production de ROS, à l'origine d'altérations de l’expression génique et du métabolisme. Une boucle d’interactions entre dysfonctions mitochondriales et méthylations de l'ADN s’instaurerait ensuite dont l’amplification pérenniserait et aggraverait les désordres métaboliques à long terme.